提高療效的探索在繼續(xù)

    腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見原發(fā)性腫瘤，發(fā)病多在青壯年，治療困難，預(yù)后差。目前，膠質(zhì)瘤的治療方法是以手術(shù)切除為主，輔以包括放射治療和藥物化療在內(nèi)的綜合治療。2005年，Stupp等首次在前瞻性隨機(jī)對照研究中證實(shí)了替莫唑胺同期放化療及替莫唑胺輔助化療能夠延長新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存時間，但其總體預(yù)后仍不容樂觀，長期隨訪結(jié)果顯示5年總生存率為9.8%，這意味著絕大多數(shù)患者仍難以避免腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展死亡。因此，如何提高膠質(zhì)瘤治療效果，改善患者預(yù)后仍然是神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域的努力方向。

    由于手術(shù)切除腫瘤是最直接的消除腫瘤的有效手段，腫瘤切除程度與患者預(yù)后密切相關(guān)。但由于腦的解剖部位和功能特殊性，為了在保全神經(jīng)功能的前提下最大范圍地切除腫瘤，神經(jīng)外科醫(yī)生探索了各種精確切除腫瘤的技術(shù)，如神經(jīng)***、術(shù)中采用熒光顯影技術(shù)顯示腫瘤、術(shù)中MRI 監(jiān)測腫瘤是否切除徹底等。然而，膠質(zhì)瘤的侵襲性生長特性，手術(shù)難以做到徹底地切除腫瘤。因此，人們寄希望于手術(shù)后的放療殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞。放射線對腫瘤殺傷的同時對正常腦組織同樣有損害，所以，人們一直致力于探索在能夠有效殺滅腫瘤而不損害腦功能的放療技術(shù)，如CT三維定位、適形調(diào)強(qiáng)放療、質(zhì)子治療技術(shù)等。遺憾的是，到目前為止，還沒有顯示先進(jìn)的放療技術(shù)能明顯提高膠質(zhì)瘤療效的大樣本臨床結(jié)果。膠質(zhì)瘤雖然易于局部復(fù)發(fā)，但極少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以人們嘗試局部緩釋化療希望提高局部控制率，代表性的是在美國上市多年的BCNU緩釋片，然而，其臨床獲益也有限，而且此產(chǎn)品在國內(nèi)還未上市。

    一個值得深思的問題是，為何強(qiáng)烈的局部治療，還是會局部復(fù)發(fā)？近年的研究認(rèn)為，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的存在可能是膠質(zhì)瘤反復(fù)復(fù)發(fā)的根源。所以系統(tǒng)治療，特別是靶向膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的治療才可能是徹底治愈膠質(zhì)瘤的希望。化學(xué)治療是傳統(tǒng)的全身治療手段，替莫唑胺的應(yīng)用是膠質(zhì)瘤化療的里程碑，使人們對膠質(zhì)瘤化療看到了一線希望。然而，由于劑量限制性毒性和耐藥現(xiàn)象的存在，臨床效果也還是不盡人意。因此克服耐藥及探索有效新藥成為目前提高膠質(zhì)瘤治療效果的又一熱點(diǎn)。

    MGMT 與耐藥研究有突破

    研究發(fā)現(xiàn)，只有O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）基因啟動子甲基化的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者能從放療聯(lián)合替莫唑胺化療中獲益，而缺乏甲基化的患者生存時間并未延長?，F(xiàn)已證明，MGMT是一項較為肯定的與惡性膠質(zhì)瘤對亞硝脲類和替莫唑胺耐藥相關(guān)的指標(biāo)，通過聯(lián)合用藥、改變用藥方式和假性底物滅活 MGMT等方法可以幫助克服耐藥。其中改變替莫唑胺的常規(guī)用藥方式是近年來膠質(zhì)瘤化療研究熱點(diǎn)之一。

    替莫唑胺常規(guī)用法為150~200 mg /m2/d，連用5天，然而，常規(guī)5天方案不易克服由MGMT引起的耐藥。文獻(xiàn)報道，采用劑量密集給藥方案如替莫唑胺每周交替或連續(xù)21天用藥方案時，替莫唑胺的劑量強(qiáng)度是標(biāo)準(zhǔn)5天方案的1.5~2.0倍，替莫唑胺和細(xì)胞DNA作用形成的O6-甲基鳥嘌呤被MGMT修復(fù)，從而耗竭M(jìn)GMT起到一定的自身克服耐藥的作用。Brandes 等采用替莫唑胺連續(xù)21天方案（替莫唑胺 75 mg/m2 d1~21，每28天重復(fù)）治療33例既往未曾化療過的復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，客觀有效率9%，6個月的無進(jìn)展生存率30.3%，中位生存時間40周。此外，對既往曾經(jīng)常規(guī)替莫唑胺化療/放療后復(fù)發(fā)進(jìn)展的惡性膠質(zhì)瘤，采用改變用法的替莫唑胺方案再次化療也仍有一定療效。RESCUE研究中，對既往曾經(jīng)常規(guī)替莫唑胺化療/放療后復(fù)發(fā)進(jìn)展的間變星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者采用替莫唑胺 50 mg/m2/d方案持續(xù)服用1年或直至腫瘤進(jìn)展，6個月無進(jìn)展生存率分別是35.7%和23.9%。近年有文獻(xiàn)報道采用干擾素聯(lián)合替莫唑胺治療膠質(zhì)瘤使 MGMT陽性腫瘤得到良好結(jié)果。

    分子靶向治療展現(xiàn)希望

    惡性膠質(zhì)瘤本質(zhì)上是一種多基因異常疾病，其發(fā)生、發(fā)展與治療抗拒是細(xì)胞內(nèi)多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異?；罨慕Y(jié)果。近年來針對細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子的分子靶向治療已成為腫瘤治療的熱點(diǎn)，并可望為臨床治愈腦膠質(zhì)瘤提供有效的新方法。許多不同機(jī)制的分子靶向藥物已進(jìn)入腦膠質(zhì)瘤的臨床試驗中，如酪氨酸激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子/受體抑制劑、表皮生長因子受體抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、mTOR抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、組蛋白脫乙酰基酶抑制劑、蛋白激酶C抑制劑等。

    貝伐珠單抗  惡性膠質(zhì)瘤是一種高度血管化的實(shí)體腫瘤。2007年，美國Duke大學(xué)完成的一項Ⅱ期臨床研究中采用貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康治療32例復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤，總的客觀有效率63%，中位無進(jìn)展生存期為23周，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中位生存期40周。2009年，F(xiàn)riedman 等進(jìn)一步比較了貝伐珠單抗單用和貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康兩種方案的療效和毒性，167例復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者隨機(jī)接受貝伐珠單抗單獨(dú)或聯(lián)合伊立替康治療，6個月無進(jìn)展生存率分別為 42.6% 和 50.3%， 客觀有效率分別為 28.2% 和37.8%，中位生存期分別為9.2個月和8.7個月。Kreisl等對48例復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者采用先單獨(dú)用貝伐珠單抗，待腫瘤進(jìn)展后再采用貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康治療的治療策略，客觀有效率為35%，中位無進(jìn)展生存期為16周，6個月的無進(jìn)展生存率為29%，中位OS為31周。目前，美國NCCN 腫瘤臨床實(shí)踐指南推薦貝伐珠單抗單用或聯(lián)合伊立替康均可用于復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤。

    西侖吉肽  膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的侵襲性特征與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)。西侖吉肽 是一種整合素抑制劑，體外實(shí)驗顯示西侖吉肽與放療和化療具有協(xié)同作用。最近，一項多中心的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗評價了新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者采用標(biāo)準(zhǔn)替莫唑胺同期放療及輔助化療聯(lián)合西侖吉肽治療的療效和安全性。52例入組患者的中位無進(jìn)展生存期8個月，中位生存期16.1個月，2年生存率35%。MGMT啟動子甲基化患者的無進(jìn)展生存期和總生存期 （13.4個月和 23.2個月） 比MGMT啟動子非甲基化的患者長（3.4個月和13.1個月）。與歷史對照，西侖吉肽+替莫唑胺同期及輔助化療治療MGMT啟動子甲基化的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者療效有改善。

    尼妥珠單抗  40%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中存在表皮生長因子受體（EGFR）基因的擴(kuò)增和過度表達(dá)。一項臨床Ⅰ/Ⅱ期研究采用尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療成人惡性膠質(zhì)瘤的客觀有效率為37.9%，疾病穩(wěn)定率41.4%，采用免疫顯像法檢測99mTc標(biāo)記的尼妥珠單抗在顱內(nèi)病變殘留部位存在放射性活性選擇性集聚。2004年尼妥珠單抗通過了美國FDA及歐盟藥監(jiān)局EMA的雙重認(rèn)證為晚期神經(jīng)膠質(zhì)瘤孤兒藥。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)腫瘤科目前正在開展尼妥珠單抗聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的臨床研究，在部分患者顯示有較好客觀療效。值得關(guān)注的是2005年Mellinghoff等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的一項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EGFR基因擴(kuò)增與臨床療效無關(guān)，而聯(lián)合表達(dá)EGFRvⅢ和PTEN與臨床療效呈顯著正相關(guān)。這提示我們，為了進(jìn)一步提高分子靶向藥物的臨床療效，有必要深入開展分子遺傳學(xué)研究，尋找可能預(yù)測療效的分子指標(biāo)，篩選出能真正對分子靶向治療獲益的敏感人群。